徐惠萍医生的科普号

类风湿关节炎（RA）和强直性脊柱炎（AS）是常见的炎性关节病。类风湿关节炎属于高致残性疾病，未经规律治疗的患者三年内关节破坏达70%；强直性脊柱炎是累及中轴骨骼（脊椎）的自身免疫性疾病，如不及时治疗将造成脊柱强直、驼背畸形，严重影响患者生活，因此，早期诊断、及时正规的治疗是非常重要的。为提高公众对炎性关节病的认知，天津市第一中心医院将推出关节病义诊咨询活动，届时将有风湿免疫科、骨科、放射科专家为您答疑解惑，欢迎社会公众积极参与。活动内容：1、专家义诊咨询，早期诊断，制定个性化治疗方案 2、发放类风湿关节炎、强直性脊柱炎患者健康手册 3、生活习惯、饮食起居注意事项咨询4、就诊患者发放康复小礼品义诊专家：戚务芳主任、龚宝琪主任、徐惠萍主任、韩锋主任、姜文学主任、张 涛主任、滕东辉主任、雷新玮主任义诊时间：2014年8月10日（周日）8:30—11:30义诊地点：天津市第一中心医院门诊大厅一楼欢迎大家踊跃参加！

红斑狼疮简称狼疮，之所以叫狼疮，是因为这个病的主要表现是面部两颊的蝶型红斑，或皮肤其他部位出现盘状红斑，像被狼咬过一样。狼疮又有仅局限于皮肤的盘状红斑狼疮（DLE）和全身多脏器受累的系统性狼疮（SLE）之分。药物性狼疮（DIL）是指服用某些药物后所致的狼疮样疾病，药物性狼疮并非是真正的狼疮，而是服用某些药物后，才出现的狼疮样皮损和全身免疫反应，可临床表现与原发性系统性红斑狼疮不能区分，但只要我们提高警惕，了解狼疮的常见临床表现，熟知诱发狼疮的常见药物，就可以尽早发现药物性狼疮。下面简单介绍狼疮的临床表现及能诱发狼疮的常见药物。北京大学首钢医院免疫风湿科李雪梅一、红斑狼疮临床表现1、全身表现：患者常常出现发热，乏力，体重下降。但应除外感染因素所致的发热。2、皮肤与粘膜：在鼻梁和双颧颊部出现鲜红色的斑疹，范围局限于两侧面颊部、鼻梁部，边缘清楚，皮疹外形像蝴蝶，俗称蝶形红斑，这种皮疹还有光过敏性表现，在室外阳光暴晒后皮疹颜色加深，水肿加重，用手触摸红斑的边缘，有一种柔韧感，蝶形红斑是狼疮的特征性的改变。狼疮的皮肤损害还包括脱发、手足掌面和甲周红斑、盘状红斑、结节性红斑、脂膜炎、网状青斑和雷诺现象等。粘膜损害中以口腔溃疡最常见。3、关节和肌肉：很常见，80%出现对称性多关节疼痛、肿胀，通常不引起骨质破坏。50%的药物性狼疮可出现肌痛和肌无力，少数可有肌酶谱增高。4、肾脏损害：又称狼疮性肾炎（LN），表现为蛋白尿、血尿、管型尿乃至肾功能衰竭。50%～70%的SLE病程中会出现临床肾脏受累，肾活检显示几乎所有SLE均有病理学改变。但药物性狼疮的肾损害相对较少见。5、神经系统损害：又称神经精神狼疮。轻者仅有偏头痛、性格改变、记忆力减退或轻度认知障碍；重者可表现为脑血管意外、昏迷、癫痫持续状态等。6、血液系统表现：常出现贫血和/或白细胞减少和/或血小板减少。7、肺部表现：常出现胸膜炎。年轻患者（尤其是女性）的渗出性浆膜腔积液，除结核外应注意狼疮的可能性。狼疮肺损害的咳嗽症状相对较轻，痰量较少，一般不咯黄色粘稠痰。狼疮所引起的肺间质性病变，表现为活动后气促、干咳、低氧血症，肺功能检查常显示弥散功能下降。少数病情危重者、伴有肺动脉高压者或血管炎累及支气管粘膜者可出现咯血。8、心脏表现：常出现心包炎，表现为心包积液，但心包填塞少见。狼疮可有心肌炎、心律失常，多数情况下狼疮的心肌损害不太严重，但是在重症的SLE，可伴有心功能不全，为预后不良指征。SLE可以有冠状动脉受累，表现为心绞痛和心电图ST-T改变，甚至出现急性心肌梗塞。9、消化系统表现：可出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻或便秘，其中以腹泻较常见，可伴有蛋白丢失性肠炎，并引起低蛋白血症。10、免疫异常：系统性红斑狼疮与药物性狼疮在临床表现上很难区分，但在免疫学检查时还是有些不同的。虽然两者的ANA（抗核抗体）都会阳性。但作为系统性红斑狼疮特异性抗体-抗ds-DNA抗体和抗Sm抗体在药物性狼疮却很少阳性。二、常见诱发狼疮的药物至今为止已经发现80多种药物可以诱发药物性狼疮，其中相关性较强的药物有：普鲁卡因胺、磺胺嘧啶、异烟肼、氯丙嗪、卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸盐、胺碘酮、奎尼丁、丙硫氧嘧啶、甲疏咪唑、扎鲁司特、肼屈嗪、氢氯噻嗪、甲基多巴、赖诺普利、米诺环素，青霉胺，柳氮磺吡啶等。他汀类调脂药（氟伐他汀，洛伐他汀和辛伐他汀）均有相关报道。值得让大家注意的是，有些药物往往不是单药存在，而是存在于复方制剂中，例如增效联磺片就含有磺胺嘧啶，复方利血平片就含有肼屈嗪，所以大家在应用药物时一定注意药品的成分。随着新药的不断出现，引发药物性狼疮的药物数量还会进一步增多。药物性狼疮患者有明确的用药史，如果能早期诊断，及时停用诱发狼疮的药物，临床症状能很快缓解，是可以完全治愈的。但应避免再次使用致病药物，以免引起狼疮复发。对本身是系统性红斑狼疮的患者而言，应尽量避免使用诱发狼疮的药物。一般情况下，这些药物还是可以安全服用的，出现药物性狼疮的几率很小，一旦有狼疮样症状的表现，应及时到正规医院就诊，确保用药安全。

导语：不合规的科学研究不仅会扼杀科研人员自身的职业前途，还会给整个科研单位的声誉抹上污点，可最关键的问题还不是这些，而是会让公众丧失对科学的信任。不合规的科学研究不仅会扼杀科研人员自身的职业前途，还会给整个科研单位的声誉抹上污点，可最关键的问题还不是这些，而是会让公众丧失对科学的信任。不过来自英国帝国理工学院的两名心脏病学家Darrel Francis和Graham Cole 两周前刚刚在《欧洲心脏杂志》上发表了一篇文章，他们在文章里宣称，在心脏研究领域里发生的不合规问题带来的危害还要更大一些。之前供职于荷兰伊拉斯姆斯大学的心脏病专家Don Poldermans现在已经身败名裂了，就是由于他的学术不端行为，可能使全欧洲80多万人失去了生命。不过这篇文章刊出之后很快就被该杂志撤稿了。Poldermans是一位着名的专家，他发表过300多篇论文，不过于2011年的11月被所供职的大学解聘，因为大学调查之后认为，他存在学术不端行为，比如存在数据造假等问题。Poldermans曾经担任过两个极具影响力的临床试验的负责人，这两个临床试验都是验证β受体阻断剂类药物对于（非心脏）外科手术病人是否具备保护作用。这两个临床试验的结论被欧洲心脏病学会采纳，收录进入了2009版的《欧洲心脏病学会指南》当中，将β受体阻断剂类药物当作手术病人的常规推荐用药（不过美国版的指南在这一点上更加谨慎一点）。Francis和Cole指出，临床实践证明，Poldermans的这个结论不仅没有挽救更多的生命，反而还危害了更多的生命。Francis和Cole撰写的这篇文章在EHJ的网站上只停留了不到48个小时就被删除了。据该杂志编辑，瑞士苏黎世大学（University of Zurich in Switzerland）的Thomas Lüscher介绍，这是因为该文章并没有经受同行评议。EHJ杂志也在今年1月23日正式登出了官方的撤稿声明，目前这篇文章正在接受评审。不过Cole和Francis表示，他们都是根据已经发表的数据统计得出了80万这个惊人的死亡人数数字，他们得出的结论又再次燃起了关于β受体阻断剂类药物对手术病人的心脏是否具备保护作用的争论。一些科研人员认为，Cole和Francis“发表”的这篇文章也提醒我们，某些还不太确定、甚至可能存在学术不端行为的科学研究的确有可能给临床医疗工作带来非常大的影响。“不幸的是，这正是当我们在撰写一份会影响到千千万万普通患者的临床推荐指南时，所发生的情况。” Francis这样评价道。不过这份临床指南的拥护者们却反驳说，80万的数字含有很大的水分。比如Lüscher就认为Francis等人忽视了指南里明确指出的注意事项。Poldermans表示他也看到了这篇指责他的文章，不过他拒绝发表评论，他还在等杂志社的评议结果和这篇文章的最终版本。Francis和Cole希望他们的文章能够在近期内重新发表。其实关于是否应该给患有心脏病的（非心脏）手术病人使用β受体阻断剂药物这个问题，科学家们已经争论很久了。β受体阻断剂类药物主要用于治疗高血压、心衰、偏头痛（migraine）等疾病，可以拮抗肾上腺素（adrenaline）等应激激素（stress hormones）对肌肉细胞的作用。所以有人认为给需要接受（非心脏）手术的心脏病患者使用β受体阻断剂类药物可以拮抗手术时分泌的应激激素的作用，对患者的心脏加以保护。但是使用这类药物也会加剧手术时经常出现的低血压问题。在20世纪70年代和80年代，临床医生们都认为，如果一直服用β受体阻断剂类药物的心脏病患者需要接受手术，那么应该暂时中断用药。可是到了1996年，一项小型的临床试验发现，β受体阻断剂类药物可以降低心脏病患者术后发生心梗的风险，继续使用这类药物对患者是有益的。于是Poldermans等人也随后启动了名为DECREASE I的临床试验项目，继续研究这个问题。他们当时一共招募了112名患者，这些志愿者全都是心脏病患者。这次临床试验的结果非常明显，在接受手术30天之前开始服用β受体阻断剂类药物的实验组中，只有3.4%的人因为心脏原因死亡，或者在术后一个月之内发生了非致命性心梗，可是对照组的死亡率却高达34%,这一结果发表在了1999年的《新英格兰医学杂志》上。这项研究得出的结果使大家开始接受这样一种观点，即应该给接受高危手术的心脏病患者使用β受体阻断剂类药物。但是后面的研究却又得出了不一样的结论。2008年，另外一个名为POISE的大型临床试验的试验结果得以发表，该研究也发现在术后的1个月之内，在围手术期使用了β受体阻断剂类药物的患者情况更好，发生心梗的比例也更低，但是该研究也发现使用这类药物的患者更容易发生中风事件，而且中风后的死亡率更高。可是在POISE研究中，患者们只是在手术前的2至4个小时才开始使用β受体阻断剂类药物，Poldermans等人认为他们的用药时间太短了。而且POISE研究使用的药物也与DECREASE I研究不一样，给药的剂量也要远远高于DECREASE I研究。POISE项目的科研人员则回应称，他们这么做是想反映在实际生活中最真实的用药情况。一年之后的2009年，Poldermans又启动了DECREASE IV临床试验，该研究发现，β受体阻断剂类药物对于存在中等风险的患者有帮助。洲建议在心脏病患者接受（非心脏）手术之前应该使用β受体阻断剂类药物，不过这一建议正在接受修正。Poldermans的观点最终占据了上风。2009年，ESC一个由Poldermans担任主席的委员会发布了一份最新的临床实践指南，其中就指出，β受体阻断剂类药物对于接受高风险手术的心脏病患者具有保护作用，而且还强调“有充分的试验结果证明”，使用β受体阻断剂类药物对于中等风险的患者同样有帮助。可是后来在一个并不涉及β受体阻断剂类药物的研究工作中发现Poldermans存在学术不端行为，于是有人联想到与β受体阻断剂类药物有关的工作是否也存在问题。2012年，大学学术委员会提交的第二份调查报告认定，DECREASE IV项目在多个方面存在疏漏和科学不正确的问题。委员会指出，该项目所得结论的可靠性和可信程度值得推敲（不过那篇论文并没有被撤销）。据伊拉斯姆斯大学委员会的发言人介绍，预计于今年夏天结束的第3次调查还将对DECREASE I项目进行彻查。Francis认为，到那时，DECREASE I项目和DECREASE IV项目的结论都将不会再出现在任何一份临床指南当中。Francis等人对2013年7月发表的11项临床试验的结果进行了荟萃分析，他们发现使用了β受体阻断剂类药物的患者的死亡率提高了27%,即全欧洲估计有80万人因此而死亡。这篇文章也把矛头瞄准了ESC,因为他们对Poldermans事件的反应太过迟钝。Francis认为ESC应该在2011年爆出Poldermans丑闻之后的第一时间就撤销（至少应该修改）当年颁布的临床实践指南。可是ESC当时却发表了一份声明，宣称他们的临床实践指南都有非常坚实的试验数据做后盾。只是到了2013年的3月，ESC才表示会有一个专门的委员会负责对临床实践指南进行修改。到了同年的8月，ESC做了进一步的表态，他们表示不应该常规使用β受体阻断剂类药物，但是可以具体情况具体分析。该修订委员会预计在今年8月完成最后的修订工作。Lüscher在EHJ将于下周发表的社论中这样写到：“由于我们现在还不了解当年DECREASE I项目发表在NEJM上的那篇文章的可信度的真实情况，所以不便就此事发表确定的评价。”伊拉斯姆斯大学的生物统计学家Eric Boersma是两个DECREASE研究的合作者之一，也参与制订了当年那份临床实践指南，他认为Francis和Cole在计算患者风险时发生了运算错误。Boersma表示，POISE研究的数据有问题，因为在POISE研究中使用的β受体阻断剂药物本身就存在一定的危险。所以Boersma认为，不要使用POISE研究的数据。如果在手术开始前1周，甚至更早一些开始使用β受体阻断剂药物，不论DECREASE的结果如何，根据他自身对文献的理解，认为这样做是有好处的。美国纽约大学医学院的心脏病专家Sripal Bangalore曾经于2008年进行过一次荟萃分析，对使用β受体阻断剂药物的作法提出过质疑，他认为解决这个问题的唯一办法就是再做一次临床试验。不过Boersma认为再做一次临床试验可不容易。Boersma和包括Poldermans在内的同事们一起尝试过开展一次大规模的临床试验，但是却找不到科研经费。因为β受体阻断剂药物已经过了专利保护期，所以制药企业对这种研究毫无兴趣。Boersma认为现在再做这种试验的难度更大，因为大量的患者都已经常规使用这类药物了，基本上很难找到没有用过药物的“阴性”志愿者。德国Cochrane中心的生物统计学家Gerd Antes认为，即便Francis和Cole提出的80万人这个数字有点出入，但他们还是指出了一个非常重要的问题。Antes说道：“在学术不轨事件发生后，试图消弭公众反应的力量要远远大过勇敢地站出来指出问题的力量。我自己就了解很多案例，如果多一些异议就好了。因此Francis和Cole也得到了他们应有的关注。”

导语：很多人认为，不滥用抗生素就是不用和少用抗生素，殊不知，在明确感染需要用药时，不及时用和随便停用也是不合理利用抗生素，一个5岁的女孩1个月里有3次因扁桃体发炎而发烧，父母带着她频繁跑到诊所输液。每次输抗生素3天，烧就退了，但不到一个星期，她又开始发烧。到医院检查后发现，她的症状是链球菌感染引起的，治疗3天后虽然退烧了，但真正痊愈却需要10天。孩子热度稍退、症状缓解，家长就赶紧把药停掉。这样中途停药使病菌消灭不完全，反复发作还可能诱发风湿热等后遗症。很多人认为，不滥用抗生素就是不用和少用抗生素，殊不知，在明确感染需要用药时，不及时用和随便停用也是不合理利用抗生素，以上的例子就是抗生素没有用够惹来的麻烦。我们看一下整个耐药是怎么形成的。假如这个细菌用了这个抗生素，细菌有很多代，有很多细菌，现在正好杀个半死，这个时候把药停了，这个细菌就又活过来，它又繁殖传递给下一代。如果这个细菌子子孙孙向下传，如果这个细菌每次都打不死，一代一代向下传，对这个药就很熟悉了，细菌就对抗这个药，这就是滥用的结果。所以说，抗菌素用得不撤底、不够疗程也是细菌耐药的一个主要原因。1992年，演员刘晓庆在长沙演出前削眉笔，被小刀划破指尖后匆忙中撕下粘窗户的报纸，包在手指上便上场演出。两天后她开始高烧不退，开始她以为是感冒，但吃药后效果不好，后来经诊断为败血症 ,并且诱发了病毒性心肌炎住院治疗了一段时间。细菌一旦通过某种途径进入体内，就有可能进入血液。发现其他感染的征兆时，应及时就诊，在医生的指导下使用抗生素，否则病菌会繁殖并随血液迁徙到肝、肺或脑，严重时可能引起肝脓肿、肺脓肿或脑脓肿 。如果没正确按疗程用抗生素，会让后续治疗更困难。一般来说，抗生素应用到体温恢复正常、感染症状消失后3～4天。切不可用一阵停一阵，也不能过于频繁地调换品种。如果服用剂量不够，达不到有效血药浓度，不但不能彻底杀灭细菌，反而会引起耐药。当然，这里用够抗生素并不是给“滥用抗生素”找理由，在临床上，医生应该遵循“合理使用抗生素”的原则：1.用药指征明确。及早明确病原菌，然后选择合适的抗生素。2.针对性要强，最好选用一种药物。3.剂量要足、疗程要够。这样既保证疗效，也可防治病菌产生耐药或病情反复。4.掌握既往用药反应。主要了解以往有无对药物的过敏史。5.选择适宜的给药方法。一般的感染性疾病以口服为主，较重者宜肌肉注射给药，严重者可静脉输液。6.谨慎换药。不能随意增量或减量，更不能随便改药或加药。7.有肝肾功能损坏者用药宜慎重。有肾功能损害时要慎用氨基糖苷类、多肽类、万古霉毒等药物。有肝功能损害时应慎用氯霉素、四环素、大环内酯类、利福平、两性霉素B等药物。8.有下列情况时不宜用抗生素：①病毒感染；②发热原因不明；③对休克、昏迷、心衰或外科手术前后预防感染。作者：曹国霞 本文来源：“医学界杂志”微信公众号，转载请标明出处。

导语：美国“自然母亲网”2月4日载文，刊出哈佛大学医学院泰加尔·甘地教授总结的“最易误诊的7种疾病”。临床统计发现，大约40%的疾病初次诊断会发生误诊。医生下诊断不仅需要经验和检查，更离不开患者准确的病情描述。患者如能了解疾病的相关知识，就诊时给医生提供足够的线索，能减少疾病的误诊率。美国“自然母亲网”2月4日载文，刊出哈佛大学医学院泰加尔·甘地教授总结的“最易误诊的7种疾病”。1.帕金森病。症状包括：四肢或头出现颤抖、肌肉僵硬以及身体平衡问题，如走路不稳等。常被误诊为：阿尔茨海默氏症、脑卒中后遗症、创伤性脑损伤或原发性震颤。好发年龄为60岁以上人群。此病尚无有效的筛查测试，患者必须接受全面的神经系统检查。2.甲状腺功能减退（甲减）。甲减是甲状腺素水平偏低所致。症状包括：情绪低落、易疲劳、体重增加、失眠、肌肉疼痛或僵硬、便秘及皮肤干燥等。此病容易被误诊为抑郁症和更年期综合征。事实上，简单的甲状腺功能检查即可确诊。3.纤维肌痛症。这是一种类似关节炎的慢性病，特点是身体多处疼痛，正确诊断平均耗时5年。症状包括：焦虑或抑郁、疼痛敏感增强、疲劳等。此病容易被误诊为类风湿性关节炎和慢性疲劳综合征。诊断过程中，两个问题很重要：1）四肢广泛性疼痛是否超3个月？2）身体18个压痛点中阳性是否超过11处？回答肯定，即可确诊。4.多发性硬化症。这是一种自体免疫系统疾病。症状包括：肌肉痉挛、身体缺乏协调性、平衡问题、视力模糊、认知损伤等。该病容易被误诊为：病毒感染、红斑狼疮、阿尔茨海默氏症等。大脑核磁共振成像扫描和腰椎穿刺检查有助于准确诊断。5.乳糜泻。这也是一种自体免疫障碍，患者在接触到某种物质后会激活免疫系统对自身肠道发起攻击。症状包括：呕吐、腹痛、腹泻、体重降低、贫血、痉挛等。易被误诊为肠易激、克罗恩病或纤维性囊肿。抗体血检或小肠组织活检有助确诊。6.慢性疲劳综合征。症状包括：记忆力减退、嗓子痛、颈脖或腋窝淋巴结疼痛、不明原因肌肉关节疼痛、极度疲劳。容易被误诊为：鼻窦炎、肝炎、纤维肌痛症、红斑狼疮和类风湿性关节炎等。通常，患者原因不明持续疲劳，时间超过6个月或更久，即可被诊断为慢性疲劳综合征。7.红斑狼疮。症状包括：疲劳乏力、肾脏、心脏和肺脏损伤、皮疹及关节疼痛等。该病经常被误诊为慢性疲劳综合征、纤维肌痛症或类风湿性关节炎。免疫学检查有助于诊断。

强直性脊柱炎是一种以脊柱炎症、进展性脊柱硬化及外周关节炎为特点的慢性免疫介导的炎性疾病。白介素17（IL-17）被认为是在强直性脊柱炎病情进展中关键的一种炎性因子。欧洲的一项多中心随机、双盲、概念验证研究对IL-17A单克隆抗体secukinuma在活动性强直性脊柱炎治疗中的疗效和安全性进行了评估，研究结果发表在Lancet杂志上。研究者认为，secukinumab治疗强直性脊柱炎安全有效。secukinumab可以迅速降低活动性强直性脊柱炎的临床或生物学指征，并且耐受性好。这是除肿瘤坏死因子拮抗剂之外我们所知的第一种可以在二期临床试验中达到初级终点的靶向治疗药物。

美国一项前瞻性临床研究提示，对于病情属轻中度活动的孕中期SLE患者，其铁蛋白、雌二醇和血尿酸水平的升高提示患者有早产风险，这些指标对评估不良妊娠事件的发生风险有一定临床意义。C4的降低是唯一一个与早产相关的SLE活动性指标；铁蛋白、血尿酸水平的升高以及雌二醇的降低与早产相关；在怀孕中期，肾功能可保持正常，与早产无关。研究结果发表在《风湿病学年鉴》(AnnRheumDis)杂志上。

近期进行一项临床研究了解抗磷脂抗体（APL）持续阳性患者、抗磷脂综合症（APS）患者及健康对照者不良妊娠事件的发生率有无差异。该研究指出：APL持续阳性并长期服用阿司匹林的患者其不良妊娠发生率与对照组相似，APL持续阳性的孕妇出现APS的机率以及胎儿出生时的体重与对照组相似；在排除母亲年龄及其他妊娠并发症等影响因素后结论依然成立。这提示，如无其他危险因素，APL持续阳性的患者无需进行过密的产前监测或进行妊娠干预。该结果近期发表在Rheumatology杂志上。

近日，广东省第二人民医院风湿免疫科研究人员发表论文，旨在探讨强直性脊柱炎（AS）患者外周血单个核细胞（PBMC）亲环素A（CyPA）表达水平及其与病情活动性指标的联系。研究指出，AS患者PBMC中CyPA表达较HV上调，且与ESR及CRP密切关联，提示CyPA可能在AS发病及炎症活动过程中起调节作用。该文发表在2013年第06期《中山大学学报（医学科学版）》杂志上。纳入年龄与性别相匹配的新诊断AS患者及健康志愿者（HV）各30例，于空腹状态采集血样，并记录患者的毕氏AS疾病活动指数（BASDAI）、毕氏AS功能指数（BASFI）、红细胞沉降率（ESR）及C反应蛋白（CRP）。Westernblot及半定量逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）检测PBMC中CyPA蛋白及mRNA表达，Pearson相关分析了解AS患者PBMC中CyPA蛋白水平与病情活动性指标的相关性。AS患者PBMC中CyPA蛋白及mRNA半定量值分别为0.98±0.28及0.77±0.10，均显著高于HV的0.30±0.21及0.17±0.11（P<0.05）。Pearson相关分析则提示AS患者PBMC中CyPA蛋白与ESR（r=0.521，P<0.05）及CRP（r=0.394，P<0.05）均呈正相关。 本文来源：医学论坛网

生物制剂在类风湿关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮治疗中的应用研究日益增多，其治疗前景受到广泛关注。而生物制剂的应用正扩展到更多的风湿性疾病治疗当中。成人Still病（AOSD）是一种少见的系统性炎性疾病，其诊断和治疗过程均有诸多困难之处。生物制剂治疗AOSD尚处在探索阶段。研究者仔细甄选了近年来生物制剂治疗AOSD的相关文献进行综述， AOSD的治疗前景从中可见一斑。成人Still病（AOSD）是一种以高热、关节炎/关节痛及一过性橙色皮疹为典型临床表现的系统性炎性疾病，也可出现包括淋巴结病、浆膜炎、心包炎、心内膜炎、心肌炎、脏器肿大在内的其他多种系统损害及白细胞增多、血清铁蛋白增高及肝酶升高等实验室检查异常。AOSD的诊断为一排除性诊断，其明确病因至今未知。就诊断而言，已经发表的数个分类标准中，Yamaguchi分类标准的应用最为广泛。有一个法国团队最近提出了新的分类标准。AOSD患者的治疗用药包括NSAIDs、糖皮质激素/DMARDs及新近的生物制剂。这种罕见的疾病常侵袭年轻人，大多数患者年龄在16-35岁之间。研究者对Still病的病机提出了若干假说：未经治疗的AOSD患者中，辅助性T细胞（Th1）细胞因子活化；而Th1免疫反应以IL-2、IFN-g 及TNF-a等细胞因子增加为特点，这些细胞因子可以活化巨噬细胞和NK细胞，促进细胞介导免疫的发生。病情活动的AOSD患者血清和病变组织中的IL-6、IL-8、IL-18和TNF-a水平均升高。IL-1β和IL-6亦可能与AOSD的疾病特点有关：IL-1β可以激活体温调节中枢；活化的IL-1受体在内皮细胞表达导致皮疹，在骨髓表达则动员粒细胞前体细胞和成熟的中性粒细胞而导致外周血白细胞增多；IL-1还可以导致血小板生成增多而致血小板增多症；降低对促红细胞生成素的反应则导致贫血。IL-1可以诱导IL-6生成，而循环IL-6可刺激肝细胞分泌急性相蛋白。综上所述，IL-1的异常合成可能在AOSD的病理机制中起到重要的作用，因此IL-1抑制剂的应用成为一种治疗选择。来自沙特阿拉伯，利雅得，艾尔默罕默德·伊本沙特的伊斯兰阿訇大学的研究者Ibrahim A. Al-Homood检索了Medline, PubMed和SCOPUS中2000年1月至2012年12月间发表的相关文章，检索覆盖了以成人Still病和生物制剂、成人Still病和英夫利西单抗/依那西普/阿达木单抗/戈利木单抗/阿贝西普/利妥昔单抗/托珠单抗/阿那白滞素/康纳单抗为检索词的所有英文文章。并查阅了综述文章的参考文献，录入了已发表的经同行审阅的文章。年会的摘要文章未经录入。最终共有78篇文献录入，其中包括6篇回顾性研究、10篇综述、13篇小型病例分析和48篇病例报道，只有一篇随机化研究是有关阿那白滞素的。这篇综述发表在近期的《Rheumatology》杂志上。研究者认为，AOSD是一种罕见的系统性炎症疾病，这也许可以解释其相关的前瞻性研究和治疗试验的缺乏。生物制剂进行治疗的数据本质上是对观测研究、病例分析和单个病例报告的推测。生物制剂被认为是治疗糖皮质激素或DMARDs难治的AOSD患者的治疗选择，并代表着治疗的主要前进方向。现有的有限数据中，应用阿贝西普和利妥昔单抗治疗难治性AOSD患者得出了矛盾的结果。TNF-a、IL-1 和 IL-6抑制剂则可在难治性AOSD患者中收效。然而，看上去IL-1和IL-6抑制剂似乎比TNF-a抑制剂更为有效；但因为随机对照试验的缺乏，发表偏倚在所难免。生物制剂在AOSD的应用TNF-α抑制剂1. 英夫利西单抗英夫利西单抗是一种抗TNF-α的嵌合型单克隆抗体。规定用法为在0、2、6周及其后的每6-8周静脉注射每公斤体重3-5mg。通常，英夫利西单抗耐受性良好，但在有乙肝病史的患者中，可出现包括输液反应、皮疹、感染、暴发型肝炎在内的多种副作用，可致患者需行肝移植或加重心衰。在一项包括6例AOSD患者的病例分析中，6例患者接受英夫利西单抗治疗后在全身症状和关节表现、血清学指标（CRP、ESR和铁蛋白）等方面均获得明显改善。英夫利西对存在糖皮质激素和MTX治疗抵抗的活动期AOSD患者也有效。在糖皮质激素和MTX治疗抵抗的AOSD患者中，英夫利西单抗的作用已经多个病例分析和病例报道所证实。一项观察性研究报道了在20例对传统DMARDs抵抗而使用TNF抑制剂（英夫利西单抗/依那西普）的AOSD患者的结果（5例为系统性表现，15例为多关节表现），其平均病程为8.5年。10例患者使用英夫利西单抗治疗，5例患者应用依那西普，5例患者连续应用这两种药物。经平均13个月的治疗后，5例患者获得完全缓解（1例应用依那西普，4例应用英夫利西单抗）；16例患者获得部分缓解（7例应用依那西普，9例应用英夫利西单抗）；4例患者无效（2例应用了两种抗TNF-α制剂）。Aeberli等报道了4例AOSD患者，其中3例对TNF抑制剂反应良好。其中2例患者最初应用英夫利西单抗，后因过敏反应换用依那西普。另1例患者用了4个月的依那西普，后因细菌感染改用英夫利西单抗。近期的一项包含16例AOSD患者的回顾性研究中，9例患者应用英夫利西单抗，但其中有5例患者因无效/复发而换用其他生物制剂。2. 依那西普依那西普是一种与免疫球蛋白G的Fc段结合的重组人TNF-α受体。其耐受性好，不良反应主要是注射部位反应、皮疹和感染。一项小型的、开放性的6个月前瞻实验评估了每两周皮下注射25mg依那西普在12例平均病程10.7年、有慢性活动性多发关节炎并对至少一种DMARD治疗抵抗的AOSD患者中的疗效。研究者用ACR改善标准进行评估，7例患者达到了ACR20，其中有4例达到ACR50、2例达到ACR70；3例有系统性损害的患者中仅有1例获得改善，但这3例患者的关节炎症状均未获得改善；2例患者因疾病复发而停药。有4例患者加药至25mg/周。有10例难治性AOSD患者应用依那西普治疗，1例患者获得完全缓解，7例患者获得部分缓解。4例AOSD患者接受依那西普25mg每两周一次治疗，仅1例有慢性关节炎的患者获得缓解，余3例患者无效。另有2例患者，1例获得了明显改善，另1例则无效。Kumari等报道1例AOSD患者应用依那西普后获得延长缓解。2例应用英夫利西单抗出现过敏反应后换用依那西普的AOSD患者获得缓解，但其中一例患者因全身性细菌感染而停药。50mg/周剂量对1例AOSD患者无效。也有报道依那西普成功治疗合并心肌炎、心衰、心脏淀粉样变和肾脏淀粉样变的AOSD患者。3. 阿达木单抗阿达木单抗是一种抗TNF-a的全人源单克隆抗体。在部分AOSD患者已有治疗成功的报道。并试治依那西普治疗失败的患者有效，也用于英夫利西单抗治疗无效的AOSD慢性关节炎患者。但有一项报道称，用阿达木单抗治疗2例AOSD患者无效。有2例应用阿达木单抗的AOSD患者发生了继发于组织胞浆菌病的巨噬细胞活化综合征。没有找到有关戈利木单抗（抑制TNF-a的人源化单克隆抗体，皮下给药，1次/月）治疗AOSD的相关文献。多个文献证实，从一种TNF抑制剂换药到另一种可能有效。Aikawa等就报道了6例应用英夫利西单抗的AOSD患者，其中5人有换药的经历：2例换用依那西普后又换成阿达木单抗；3例换用阿达木单抗，而其中一人停用了所有的抗TNF制剂。IL-1抑制剂1. 阿那白滞素阿那白滞素是一种重组IL-1受体抑制剂，可使IL-1失活。不良反应除皮疹外，有报道接受阿那白滞素治疗的患者发生急性呼吸窘迫综合征和严重的全身炎症反应综合征。气管支气管炎也有1例报道。Kotter等发表了一项小型病例分析，包括4例糖皮质激素和DMARDs难治和1例依那西普和英夫利西单抗难治的AOSD患者。其中1例患者虽应用大剂量的糖皮质激素仍出现了威胁生命的症状（中毒性巨结肠、肺炎和弥散性血管内凝血），用阿那白滞素100mg/天治疗后很快出现明显疗效。另有2个病例报告报道了4例对糖皮质激素、MTX和TNF-a抑制剂难治的患者应用阿那白滞素100mg/天治疗后，全身和关节炎症状快速完全消退、炎症指标恢复正常。最近的1项回顾性研究纳入了28例难治性AOSD患者，其中50%有1次或多次生物制剂治疗失败经验（依那西普11例、英夫利西单抗9例、阿达木单抗3例、利妥昔单抗2例）。患者应用阿那白滞素100mg/天治疗，19例（68%）联用MTX、6例仅应用阿那白滞素。患者均在数小时至数天内获得了快速的临床症状缓解。16例患者（57%）继续应用（平均延用23个月），其中12例患者（42%）完全缓解，4例（14%）获得仍遗留骨骼肌肉症状的部分缓解。12例患者（43%）停用阿那白滞素——2例因临床症状缓解不满意，4例因获得完全缓解一段时间后（平均13.8个月）出现病情复发，2例因副作用（严重的注射部位皮疹），1例因在部分缓解期间要求怀孕，3例（11%）则因完全缓解而停药。此研究中也证明阿那白滞素有节约激素效应，阿那白滞素耐受性好，其不良反应为注射部位皮疹，在所有患者中均表现轻微。没有发生重度感染。另一项包括25例活动性AOSD的研究中（17例糖皮质激素抵抗、4例DMARDs抵抗、4例TNF抑制剂抵抗），16例患者联用阿那白滞素100mg/天和DMARDs，9例患者单用阿那白滞素，治疗中位时间为15个月。21例患者（84%）获得完全缓解，除1例患者外，疗效均持续至最近一次随访。3例患者（12%）获得部分缓解，其中2例仍有关节痛，1例有关节炎和间歇发热。1例（4%）有严重关节病的患者治疗无效。3例患者在开始治疗的几个月发生了严重的荨麻疹（1例在1.5月时，2例在3月时）而终止治疗。7例（28%）患者发生感染（气管支气管炎1例、上呼吸道H1N1感染1例，肠胃炎伴发热1例，软组织脓肿及三次下尿路感染1例）并短暂终止了免疫抑制治疗。5例患者发生注射局部过敏反应。3例患者因严重的类荨麻疹样皮疹而停药，1例患者因严重的气管支气管炎而停药。Lequerre等报道了15例应用阿那白滞素治疗的AOSD患者，所有患者均应用MTX，10例对TNF抑制剂无效。11例患者迅速获得了不小于50%的改善，9例完全缓解，2例部分缓解。8例患者糖皮质激素用量大大减少，其中2例患者停用激素。4例患者停用阿那白滞素（无效2例，1个月及3个月后出现皮疹2例）。1篇关于8例糖皮质激素、DMARDs和/或TNF抑制剂难治（依那西普难治6例、阿达木难治2例、英夫利西单抗难治1例）的AOSD患者的文献称，应用阿那白滞素获得了快速且持续的疗效，并可减少激素用量。数个文献均证实，在其他DMARDs或生物制剂难治的AOSD患者中，阿那白滞素表现出快速的疗效。一项近期的开放性随机多中心研究证明阿那白滞素对难治的AOSD患者有诱导缓解的作用。22例联用/不用DMARD的糖皮质激素（510mg/天，泼尼松龙）难治AOSD患者随机分为阿那白滞素组（12例）或DMARD组（10例），疗程为24周。主要终点为达到病情缓解。在8周、12周和24周时评价疗效。在8周时，阿那白滞素组有7例、DMARDs组有5例患者获得缓解；24周时，阿那白滞素组有6例、DMARDs组有2例患者获得缓解。结果无统计学差异，但阿那白滞素组获得缓解的患者更多。3例未联用DMARDs仅应用阿那白滞素的患者停止口服糖皮质激素。阿那白滞素组健康量表评价获得显着改善的患者更多，对比DMARDs组有统计学意义。17例患者完成了28周单相延长研究，其中9例起始应用阿那白滞素，8例应用DMARDs。随机到DMARDs组的患者中半数出现病情复发，而用阿那白滞素联用/不用DMARDs治疗，共14例患者应用阿那白滞素治疗，获得长达52周的缓解。DMARDs组仅有3例患者在52周时仍维持DMARDs治疗。尽管未得出统计学意义，接受阿那白滞素治疗的患者得到了更为稳定的病情缓解。2. 康纳单抗阿那白滞素半衰期仅有短短的4-6h，要求每日注射，使用不便。因此出现了新的IL-1β拮抗剂—康纳单抗。康纳单抗是一种半衰期为26天的全人源抗IL-1β单克隆抗体。康纳单抗批准用于治疗Cryopyrin蛋白相关的周期性炎症综合征，但可能成为AOSD治疗的新选择。除一过性腹泻外，康纳单抗耐受性良好，未见感染及注射部位感染的报道。康纳单抗已在2例有糖皮质激素、MTX和阿那白滞素抵抗的AOSD患者治疗中获得成功（150mg/8周，皮下注射）。IL-6抑制剂（托珠单抗）AOSD患者中有包括IL-6在内的多种前炎因子水平升高。这与患者疾病活动，发热、皮疹等多种系统性症状及血清CRP、铁蛋白和白细胞升高相关。因此，IL-6抑制剂可用于AOSD患者治疗。托珠单抗是一种抗IL-6受体的人源化单抗。在应用托珠单抗的AOSD患者中有报道出现巨噬细胞活化综合症。Suematsu等对16例至少应用了一种生物制剂进行治疗的日本AOSD患者进行回顾性分析，其中11例应用托珠单抗。其中6例以托珠单抗作为生物制剂的起始用药，另5例则由其他生物制剂转为应用托珠单抗。除1例患者外，全部患者均反应良好，其中2例患者减少了糖皮质激素的用量。其中有1例患者经托珠单抗治疗18个月以后的无药缓解期超过8年。血清CRP和铁蛋白的水平在平均7.1周时间接近正常。另一文献报道了对14例未经用药控制的难治性法国AOSD患者的研究。所有患者均有慢性关节炎且阿那白滞素治疗失败，其中12例患者至少有一种TNF抑制剂治疗失败经历。应用DAS28和EULAR缓解标准、系统性改善对患者系统性损害的改善情况进行评估。11例患者完成了6个月的研究，DAS28均值从5.61降至2.91，有57%的患者达到EULAR缓解标准（DAS<2.6），86%的患者达到系统性损害改善。此研究并证明了托珠单抗有减少糖皮质激素用量的作用。2例患者因副反应而停药（坏死性血管炎1例，每次应用托珠单抗时均有胸痛及寒战1例。），1例患者因病情系统性复发而停药。托珠单抗可以快速并持续起效。在另一项小型病例分析中，3例AOSD患者对多种药物耐受，包括TNF抑制剂和IL-1抑制剂（阿那白滞素），托珠单抗迅速起效。其他一些病例报道也证实托珠单抗在AOSD患者中成功起效。协同刺激抑制剂（阿贝西普）阿贝西普是一种共刺激调节剂，可以通过阻断与CD28的相互作用而抑制T淋巴细胞与CD80和CD86的结合。这种相互作用为T淋巴细胞的活化提供了必需的共刺激信号。有2例糖皮质激素、MTX和TNF抑制剂治疗失败的AOSD患者经阿贝西普治疗成功。但在另外2例患者则治疗失败。B细胞耗竭剂（利妥昔单抗）利妥昔单抗是一种抗CD20的嵌合型单克隆抗体。2例糖皮质激素、DMARDs和TNF抑制剂难治的AOSD患者应用利妥昔单抗治疗成功（375mg/m2，静脉注射2次，每隔4周1次。在1篇病例报道中，1例有DMARDs抵抗的AOSD患者应用利妥昔单抗治疗后取得明显的改善，但文献中没有提到更多的细节。Bartoloni等报道了1例难治性AOSD患者，应用利妥昔单抗治疗成功。但在其他一些文献中，利妥昔单抗未能成功治疗难治性AOSD的患者。